Axit bisphosphonic Khối lượng nhỏ Axit Zoledronic để tiêm

Axit bisphosphonic Khối lượng nhỏ Axit Zoledronic để tiêm

Sản phẩm: Tiêm axit Zoledronic

Đặc điểm kỹ thuật: 4mg / 5ml

Tiêu chuẩn: BP, USP

Đóng gói: 10 lọ / hộp

Sự miêu tả :

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. Tiêm axit zoledronic chứa axit zoledronic, một loại axit bisphosphonic là chất ức chế tái hấp thu xương xương. Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. Tiêm axit zoledronic 4 mg mỗi 5 ml có sẵn dưới dạng dung dịch cô đặc lỏng vô trùng để truyền tĩnh mạch. Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. Mỗi lọ 5 ml chứa 4.264 mg axit zoledronic monohydrate, tương đương với 4 mg axit zoledronic trên cơ sở khan, 220 mg mannitol, USP, nước pha tiêm và 24 mg natri citrat, USP.

Chỉ định và cách sử dụng:

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. Tiêm axit zoledronic được chỉ định để điều trị bệnh xương Paget ở nam và nữ. Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. Điều trị được chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh xương Paget với nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh cao gấp hai lần hoặc cao hơn giới hạn trên của phạm vi tham chiếu bình thường theo tuổi cụ thể, hoặc những người có triệu chứng hoặc những người có nguy cơ bị biến chứng bệnh.

Dược lý lâm sàng :

1. Cơ chế hoạt động

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. Tác dụng dược lý chính của axit zoledronic là ức chế tái hấp thu xương. Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. Mặc dù cơ chế chống phản xạ không hoàn toàn được hiểu, một số yếu tố được cho là góp phần vào hành động này. In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. Trong ống nghiệm, axit zoledronic ức chế hoạt động hủy xương và gây ra apoptosis hủy xương. Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. Axit zoledronic cũng ngăn chặn sự tái hấp thu xương của xương khoáng và sụn thông qua liên kết với xương. Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. Axit zoledronic ức chế hoạt động tăng xương và giải phóng canxi xương do các yếu tố kích thích khác nhau được giải phóng bởi các khối u.

2. Dược lực học

Nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân tăng calci máu ác tính (HCM) cho thấy tiêm truyền liều zoledronic một liều có liên quan đến việc giảm canxi và phốt pho huyết thanh và tăng bài tiết canxi và phốt pho trong nước tiểu.

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. Tăng động xương do dẫn đến sự tái hấp thu xương quá mức là nguyên nhân gây bệnh lý cơ bản trong tăng calci máu ác tính (HCM, tăng calci máu do khối u) và bệnh xương di căn. Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. Sự giải phóng quá mức canxi vào máu khi xương được định hình lại dẫn đến rối loạn đa niệu và đường tiêu hóa, mất nước tiến triển và giảm tốc độ lọc cầu thận. This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. Điều này, đến lượt nó, làm tăng sự tái hấp thu canxi của thận, thiết lập một chu kỳ làm tăng calci máu toàn thân. Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. Do đó, giảm sự tái hấp thu xương quá mức và duy trì việc truyền dịch đầy đủ là rất cần thiết để kiểm soát tình trạng tăng calci máu của bệnh ác tính.

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. Bệnh nhân bị tăng calci máu ác tính nói chung có thể được chia thành hai nhóm theo cơ chế sinh lý bệnh liên quan: tăng calci máu và tăng calci máu do xâm lấn xương. In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. Trong chứng tăng calci huyết, các nguyên bào xương được kích hoạt và sự tái hấp thu xương được kích thích bởi các yếu tố như protein liên quan đến hormone tuyến cận giáp, được xây dựng bởi khối u và lưu thông một cách có hệ thống. Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. Tăng calci máu Humoral thường xảy ra trong các khối u ác tính của tế bào vảy của phổi hoặc đầu và cổ hoặc trong các khối u sinh dục như ung thư biểu mô tế bào thận hoặc ung thư buồng trứng. Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. Di căn xương có thể vắng mặt hoặc tối thiểu ở những bệnh nhân này.

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. Sự xâm lấn rộng rãi của xương bởi các tế bào khối u cũng có thể dẫn đến tăng calci máu do các sản phẩm khối u cục bộ kích thích sự tái hấp thu xương bằng các nguyên bào xương. Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. Các khối u thường liên quan đến tăng calci máu qua trung gian cục bộ bao gồm ung thư vú và đa u tủy.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Tổng mức canxi huyết thanh ở những bệnh nhân bị tăng calci máu ác tính có thể không phản ánh mức độ nghiêm trọng của tăng calci máu, do hạ đường huyết đồng thời thường xảy ra. Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; Tốt nhất, nên sử dụng nồng độ canxi ion hóa để chẩn đoán và theo dõi tình trạng tăng calci huyết; however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. tuy nhiên, những thứ này không phổ biến hoặc nhanh chóng có sẵn trong nhiều tình huống lâm sàng. Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; Do đó, việc điều chỉnh tổng giá trị canxi huyết thanh cho sự khác biệt về nồng độ albumin (canxi huyết thanh đã điều chỉnh, CSC) thường được sử dụng thay cho việc đo canxi ion hóa; several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. một số chữ tượng hình được sử dụng cho loại tính toán này [xem CÁCH DÙNG VÀ QUẢN LÝ (2)].

3. Dược động học

Dữ liệu dược động học ở bệnh nhân tăng calci máu không có sẵn.

Phân phối

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. Một hoặc nhiều lần (q 28 ngày) Truyền 5 phút hoặc 15 phút tiêm truyền axit zoledronic 2, 4, 8 hoặc 16 mg cho 64 bệnh nhân bị ung thư và di căn xương. The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. Sự giảm sau tiêm truyền nồng độ axit zoledronic trong huyết tương phù hợp với quá trình ba lần cho thấy sự giảm nhanh từ nồng độ đỉnh khi kết thúc truyền xuống dưới 1% của Cmax sau 24 giờ tiêm truyền với thời gian bán hủy dân số là t1 / 2α 0,24 giờ và t1 / 2β 1,87 giờ cho các giai đoạn xử lý sớm của thuốc. The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. Giai đoạn thải trừ cuối cùng của axit zoledronic được kéo dài, với nồng độ rất thấp trong huyết tương giữa ngày 2 và 28 sau tiêm truyền, và nửa đời thải trừ cuối giai đoạn 1 / 2γ trong 146 giờ. The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. Vùng dưới nồng độ trong huyết tương so với đường cong thời gian (AUC0-24h) của axit zoledronic là tỷ lệ liều từ 2 đến 16 mg. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. Sự tích lũy axit zoledronic đo được qua ba chu kỳ là thấp, với tỷ lệ AUC0-24h trung bình cho chu kỳ 2 và 3 so với 1 của 1,13 ± 0,30 và 1,16 ± 0,36, tương ứng.

Các nghiên cứu in-vitro và ex-vivo cho thấy ái lực thấp của axit zoledronic đối với các thành phần tế bào của máu người,

với tỷ lệ nồng độ trung bình trong máu và huyết tương là 0,59 trong khoảng nồng độ từ 30 ng / mL đến 5000 ng / mL.

Trong ống nghiệm, liên kết protein huyết tương thấp, với tỷ lệ không liên kết từ 60% ở mức 2 ng / mL đến 77% ở mức 2000 ng / mL axit zoledronic.

Sự trao đổi chất

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. Axit zoledronic không ức chế enzyme P450 của con người trong ống nghiệm. Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. Axit zoledronic không trải qua quá trình biến đổi sinh học in vivo. In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. Trong các nghiên cứu trên động vật, ít hơn 3% liều tiêm tĩnh mạch được tìm thấy trong phân, với sự cân bằng hoặc được phục hồi trong nước tiểu hoặc lấy lên bằng xương, cho thấy thuốc được loại bỏ nguyên vẹn qua thận. Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. Sau khi tiêm tĩnh mạch 20 nCi 14C-zoledronic acid ở bệnh nhân ung thư và di căn xương, chỉ một loài phóng xạ duy nhất có đặc tính sắc ký giống như thuốc mẹ được thu hồi trong nước tiểu, điều này cho thấy axit zoledronic không được chuyển hóa.

Bài tiết

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. Trong 64 bệnh nhân bị ung thư và di căn xương, trung bình (± sd) 39 ± 16% liều axit zoledronic dùng được thu hồi trong nước tiểu trong vòng 24 giờ, chỉ có một lượng thuốc được tìm thấy trong nước tiểu sau Ngày 2. Sự tích lũy phần trăm thuốc bài tiết qua nước tiểu trong vòng 0 đến 24 giờ không phụ thuộc vào liều dùng. The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. Sự cân bằng của thuốc không được phục hồi trong nước tiểu trong vòng 0 đến 24 giờ, đại diện cho thuốc có lẽ bị ràng buộc với xương, sẽ dần dần được đưa trở lại vào hệ thống tuần hoàn, dẫn đến nồng độ thấp trong huyết tương kéo dài. The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. Độ thanh thải thận 0 đến 24 giờ của axit zoledronic là 3,7 ± 2 L / giờ.

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. Độ thanh thải axit zoledronic không phụ thuộc vào liều nhưng phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin của bệnh nhân. In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). Trong một nghiên cứu ở những bệnh nhân bị ung thư và di căn xương, tăng thời gian tiêm truyền liều zoledronic 4 mg từ 5 phút (n = 5) lên 15 phút (n = 7) dẫn đến giảm 34% axit zoledronic nồng độ khi kết thúc truyền dịch ([trung bình ± SD] 403 ± 118 ng / mL so với 264 ± 86 ng / mL) và tăng 10% trong tổng AUC (378 ± 116 ng xh / mL so với 420 ± 218 ng xh / mL). The difference between the AUC means was not statistically significant. Sự khác biệt giữa các phương tiện AUC không có ý nghĩa thống kê.

Quần thể đặc biệt

Khoa nhi

Tiêm axit zoledronic không được chỉ định sử dụng ở trẻ em [xem PEDIATRIC USE (8.4)].

Lão khoa

Dược động học của axit zoledronic không bị ảnh hưởng bởi tuổi ở bệnh nhân ung thư và di căn xương có độ tuổi từ 38 đến 84 tuổi.

Cuộc đua

Các phân tích dược động học dân số không cho thấy bất kỳ sự khác biệt về dược động học giữa các bệnh nhân Nhật Bản và Bắc Mỹ (người da trắng và người Mỹ gốc Phi) bị ung thư và di căn xương.

Suy gan

Không có nghiên cứu lâm sàng nào được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của suy gan đối với dược động học của axit zoledronic.

Suy thận

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. Các nghiên cứu dược động học được thực hiện ở 64 bệnh nhân ung thư đại diện cho các quần thể lâm sàng điển hình có chức năng thận bình thường đến suy giảm vừa phải. Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. So với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (N = 37), bệnh nhân suy thận nhẹ (N = 15) cho thấy mức tăng AUC huyết tương trung bình là 15%, trong khi bệnh nhân suy thận trung bình (N = 11) cho thấy mức tăng trung bình ở AUC huyết tương 43%. Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). Dữ liệu dược động học hạn chế có sẵn để tiêm axit zoledronic ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 ml / phút). Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. Dựa trên mô hình PK / PD dân số, nguy cơ suy thận dường như tăng khi sử dụng AUC, tăng gấp đôi với độ thanh thải creatinin là 10 ml / phút. Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: Độ thanh thải creatinine được tính theo công thức Cockcroft-Gault:

công thức

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. Độ thanh thải hệ thống tiêm axit zoledronic ở từng bệnh nhân có thể được tính từ độ thanh thải dân số của tiêm axit zoledronic, CL (L / h) = 6,5 (CLcr / 90) 0,4. These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. Những công thức này có thể được sử dụng để dự đoán AUC tiêm axit zoledronic ở bệnh nhân, trong đó CL = Liều / AUC0-. The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. AUC0-24 trung bình ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường là 0,42 mg • h / L và AUC0-calculated tính toán cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin là 75 ml / phút là 0,66 mg • h / L sau khi dùng liều zoledronic 4 mg tiêm axit. However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. Tuy nhiên, hiệu quả và độ an toàn của việc điều chỉnh liều dựa trên các công thức này chưa được đánh giá triển vọng.